Ботокс при онкологии можно или нет

УДК 616-006.66, 617-089.844, 616-08-035

В.Г. Иванов 1 , М.А. Волох 2 , Е.В. Ермилова 2 , С.И. Федосов 2 , И.А. Вознюк 3 , М.Н. Воробьева

1 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

3 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.Н. Джанелидзе», г. Санкт-Петербург

Иванов Вадим Геннадьевич ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68, тел. +7-901-372-28-06, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Реферат. Работа посвящена новым возможностям в реконструкции молочной железы после мастэктомии, которые открываются благодаря использованию нейроблокаторов типа ботулотоксина (Ботокс). Дан обзор свойств ботулотоксина, история использования препарата в различных областях медицины. Приведены данные собственных исследований и результаты отсроченной реконструкции молочной железы на фоне применения ботокса. Продемонстрирована оценка объективного метода исследования (нейромиография) о влияния ботулотоксина на большую грудную мышцу как показателя эффективности и правильности введения препарата.

Ключевые слова: рак молочной железы, реконструкция молочной железы, Ботокс, ботулотоксин А.

Введение

Использование ботулотоксина в клинической практике с момента его открытия позволило по-новому взглянуть на лечебную тактику в таких областях медицины, как офтальмология, неврология, хирургия. Поэтому внедрение активных свойств ботулина в онкопластическую хирургию не явилось чем-то особенным, а стало ожидаемым явлением.

Современная концепция комплексного лечения рака молочной железы предусматривает выполнение реконструктивного хирургического вмешательства тем больным, у которых нет противопоказаний к данному виду лечения. Такой подход позволяет не только вернуть утраченную форму молочной железы после ее удаления, улучшить качество жизни пациенток, но и оказать больным психологическую и социальную помощь. Применение двухэтапной техники ― наиболее эффективный и безопасный метод реконструкции. Использование тканевого экспандера как первого этапа реконструкции позволяет увеличить кожно-мышечный мешок путем экстензии тканей и позиционировать инфрамаммарную складку. Двухэтапная отсроченная реконструкция молочной железы с использованием экспандера является в настоящее время золотым стандартом реконструкции молочной железы после ее удаления. Простота метода, а также относительная дешевизна, позволяют выполнять данный вид хирургического вмешательства даже начинающим хирургам. Однако в отличие от реконструкции с использованием аутотрансплантантов (лоскутов) окончательный результат операции может быть виден только спустя месяцы из-за необходимости длительной (в течение 2-3-х месяцев) экстензии тканей. Основная причина такого подхода связана с болевым синдромом, возникающим при растяжении тканей, и опасностью появления ишемии кожи в ходе растяжения, которая в последствии приводит к развитию трофических расстройств и экструзии экспандера.

Применение Ботулотоксина типа А (Botox) с помощью инъекций в большую грудную мышцу и интрадермально позволяет уменьшить сроки экстензии тканей до 2 недель и в значительной степени снизить болевой синдром, тем самым ускоряя выполнение второго этапа реконструкции железы.

Основная часть

Впервые немецкий врач Юстин Кернер в своих исследованиях с 1817 по 1822 год описал симптомы отравления с частичным летальным исходом, свойственные клинической картине ботулизма: тошноту, рвоту, диарею, расширенные зрачки, затрудненное глотание пищи, неустойчивую походку, а в смертельных случаях ― бессознательное состояние, судороги, холодный пот, опистонус. Остатки колбасы, конфискованные полицией он скармливал животным и наблюдал за реакциями и затем препарировал трупы, так он предположил, что борьбы с «колбасным» ядом не существует, а есть лишь методы профилактики, заключающиеся в термической обработке мясных продуктов. Стало интересным и другое предположение Кернера о том, что малые дозы «колбасного» яда могут быть полезны в лечении заболеваний с повышенной мышечной активностью, таких как пляска святого Вита.

В 1897 году Бельгийским профессором Эмилем ван Эрменгемом была выделена бактерия, названная им Baccillus botulinum, позже этот микроорганизм получил свое название клостридии ботулизма. Эрменгем исследовал окорок, вызвавший пищевое отравление и смерть нескольких музыкантов. Его наблюдения впечатляли: смерть наступала из-за остановки дыхания и кровообращения без конвульсий или спастических судорог ― мышцы были полностью парализованы.

В 1928 году группой ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, возглавляемой Herman Sommer, выделен токсин ботулизма типа А, а кристаллическая форма очищенного токсина была получена в 1946 году Эдвардом Шантцем.

Burgen в 1949 году описал основной механизм действия ботулотоксина, заключающийся в блокаде нейромышечной трансмиссии, в 50-х годах Brooks описал как это происходит. При введении в гиперактивную мышцу ботулотоксин типа А блокирует высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний моторного нейрона, что вызывает расслабление мышцы.

Исследования ботулотоксина как лекарственного средства начались с конца 1960-х годов. Офтальмолог Alan B. Scott изучал возможности различных препаратов при лечении косоглазия типа «офтальмологической дистонии» и проводил исследования на животных ботулотоксином. В начале 80-х годов прошлого столетия появились сведения об успешном использовании ботулотоксина при дистонии ― нервно-мышечном заболевании, характеризующимся непроизвольными сокращениями мышц, приводящим к тоническим, миоклоническим движениям, патологической позе. Среди дистонических расстройств, поддающихся коррекции ботулотоксином, в настоящее время рассматривают блефароспазм, цервикальную дистонию, дистонию конечностей, дисфонию, дистонический тик. В настоящее время проводятся клинические исследования использования нейротоксина при заболеваниях, связанных со спастичностью и мышечной болью, при мигрени, простатите, астме и даже ожирении.

Первое официальное признание ботулотоксина как лекарственного средства произошло в декабре 1989 года: препарат «Oculinum», разработанный A. Scott (токсин ботулизма типа А) был разрешен FDA для лечения косоглазия, гемифациального спазма и блефароспазма. Компания Allergan выкупила права на его эксклюзивную дистрибьюцию и производство.

Всемирную же известность ботулотоксину принесло другое название. В 1991 году препарат переименован в Botox. Замена названия отразила стратегию Allergan, заключающуюся в развитии других областей применения препарата. 90-е годы прошлого столетия ― период активных исследований терапевтических эффектов ботулотоксина по различным показаниям. Ботокс ― это первый препарат ботулинического токсина, зарегистрированный в России: по неврологическим показаниям в 1994 году, а по эстетическим ― в 2003 году.

Что представляет собой ботулотоксин?

Ботулотоксин ― сильнодействующий нервный яд, экзотоксин, продуцируемый анаэробным грамположительным спорообразующим микроорганизмом Clostridium botulinum. Ботулотоксин подразделяется на 8 основных серотипов и 20 подтипов, названных соответственно от A до G. Состоит из двух полипептидных цепей: легкой или короткой (L-цепь, около 50 кДа), и тяжелой или длинной (H-цепь, с молекулярной массой порядка 100 кДа), соединенных дисульфидной связью. Clostridium botulinum образует одноосновной токсин, который в результате ферментативного расщепления бактериальными и эукариотическими эндопротеазами превращается в двухосновный, биологически активный. Двухосновный белок представляет собой белковый комплекс, состоящий из собственно двухосновного нейротоксина, а также из гемагглютининов и одного не токсинового белка.

Механизм действия

Легкая цепь ботулотоксина, обладающая протеолитической активностью, расщепляет в цитозоле один из белков комплекса SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor), который отвечает за экзоцитоз везикул с ацетилхолином. SNARE-комплекс ― белковый комплекс, осуществляющий слияние внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной и состоит из трех белков: синаптобревина (VAMP, vesicle-associated membrane protein), белка SNAP-25 (synaptosomal-associated protein), и синтаксина. Деактивация одного белка приводит к прекращению работы всего комплекса. Ботулотоксин типа А повреждает белок SNAP-25. Посредством деактивации белкового комплекса ботулотоксин блокирует выброс ацетилхолина в синаптическую щель, прекращая передачу возбуждения, что приводит к развитию вялого паралича в поперечнополосатых мышечных волокнах и к атонии ― в гладких. Действие ботулотоксина начинает проявляться через 24-48 часов после инъекции, максимальное действие примерно через 2 недели. Через 10-12 недель после инъекций образуются новые комплексы SNARE. К этому моменту инактивируются легкие цепи и к нервным окончаниям возвращается способность сокращаться.

Противопоказания к использованию ботулотоксина и токсичность

Все противопоказания разделяются на абсолютные противопоказания и относительные.

К абсолютным, в свою очередь относятся: миастения и миастеноподобные синдромы, воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции, острое инфекционное заболевание, беременность и лактация, гемофилия, миопия высокой степени.

А к относительным: отягощенный аллергоанамнез, прием миорелаксантов, антикоагулянтов, антибиотиков из группы аминогликозидов, тетрациклина, полимиксина. Одним из противопоказания являются нереалистичные ожидания пациента относительно результатов лечения.

Смертельная доза для человека составляет 5000 МЕ Botox, что соответствует примерно 50 ампулам. Максимально допустимая однократная рекомендованная доза инъекций редко превышает 400 МЕ Botox.

Фармакокинетика препарата

Фармакологический эффект Ботокса развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен. В терапевтических дозах Ботокс не проникает через ГЭБ.

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5% случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

Показания к применению препарата в медицинской практике

Для взрослых: блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; цервикальная дистония (спастическая кривошея); локальный мышечный спазм; сглаживание межбровных и надбровных морщин.

Для детей старше 2 лет: локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе.

Основываясь на полученной информации, данных статей зарубежных авторов, применения ботулотксина типа А для снижения болевого синдрома при двухэтапной технике реконструкции молочных желез, данных применения нейротоксина для стойкой хемоденервации в нашем центре была начата активная работа по внедрению методики применения ботулотоксина типа А (Botox) в реконструктивной хирургии молочной железы в клиническую практику. Работа проводилась в рамках внутреннего клинического исследования с получением одобрения локального этического комитета.

Собственный опыт использования препарата Botox с помощью инъекций в большую грудную мышцу и интрадермально при двухэтапной технике реконструкции молочной железы

Исследование проводится с января 2014 года. В исследование включены женщины с диагнозом рак молочной железы Т1-3N0-2. В возрасте от 21 до 57 лет. Рандомизация больных осуществлялась на две группы: в группу А вошли больные, у которых уже выполнена первичная операция, т.е. операция по реконструкции молочной железы является отсроченной, а в группу В ― больные, у которых установка экспандера осуществлялась одновременно с первичной операцией, т.е. немедленная.

В первой группе больных было выполнено внутригрупповое разделение на тех кому ботулотоксин вводился до установки экспандера и тех кому введение выполнялось после операции по установке экспандера. К настоящему моменту в исследование уже включено 19 больных (6 ― в группу А и 13 больных ― в группе В).

Введение ботулотоксина типа А (Botox) осуществлялось за 2 недели до первого этапа реконструкции ― установки экспандера и через 2 недели после выполнения операции тем больным, которым экспандер был уже установлен.

Основными целями использования ботулотоксина типа А при реконструкции молочной железы являются:

1. Сокращение длительности экстензии тканей.

2. Снижение выраженности болевого синдрома.

3. Ускорение двухэтапной реконструкции молочной железы с 6 месяцев до 2-4-х недель.

Задачи, которые решались нами на пути достижения указанных целей:

1. Ускорить процесс растяжения тканей, без увеличения частоты возникновения осложнений (пролежней и экструзии экспандера).

2. Наполнить экспандер большим объемом жидкости, за меньший период времени, сократив сроки экстензии с 2-3-х месяцев до 2-х недель.

3. Оценить выраженность болевого синдрома у больных, которым ботулотоксин вводился до начала экстензии тканей.

4. Оценить эффективность локальной миорелаксации на основании данных электронейромиографии, до и после введения ботулотоксина.

Введение препарата осуществлялось в большую грудную мышцу в количестве 80 ЕД, но не более 8 ЕД (2 мл) в 1 точку введения и 20 ЕД интрадермально паппульно.

Оценка эффективности мышечной нейроблокады выполнялась всем больным до и после введения ботулотоксина:

До ― накануне процедуры введения Ботулотоксина типа А, после ― через месяц после введения. Процедура электронейромиографии позволяла оценить амплитуду потенциала действия для m.pectoralis major.

Пациентка О., 26 лет.

Д-з: Рак правой молочной железы T2N1M0. Состояние после комплексного лечения в 2013 году, первый этап отсроченной реконструкции правой молочной железы ― установка экспандера (Ментор 650сс). 07.2014 г.

Д-з: Рак левой молочной железы. Состояние после комплексного лечения в 2006 году.

Планируется выполнение первого этапа отсроченной реконструкции левой молочной железы ― установка экспандера.

Выводы

У всех больных, которым выполнялось введение препарата до первого этапа операции, длительность экстензии экспандера составила не более 2-х недель, а у 5 больных экспандер был раскачан до максимального объема во время его установки. (максимальный объем наполненного экспандера составил 900 мл). При этом больные не предъявляли жалоб на болевой синдром, что является практически обязательным симптомом растяжения тканей.

Во второй группе, в которой введение ботокса осуществлялось после установки экспандера, растяжение тканей достигло оптимального эстетического результата в течение 2-х недель у 6 больных и лишь у 2-х больных мы не достигли ожидаемого результата, причиной этого, по нашему мнению, стало проведение лучевой терапии на переднюю грудную стенку.

Таким образом, техника реконструкции молочной железы с использованием экспандера как отсроченная, так и немедленная может быть в значительной степени модифицирована на фоне введения препарата Ботулотоксин типа А (Botox) не только для ускорения наполнения экспандера, но и снижения болевого синдрома в процессе гиперэкстензии тканей, а исследования необходимо продолжить.